Adobe Stock
Митохондрии — крошечные структуры, присутствующие в большинстве клеток, известны в первую очередь своим энергетическим механизмом. Теперь исследователями Солка обнаружена новая функция митохондрий: они запускают молекулярные сигналы тревоги, когда клетки подвергаются стрессу или химическим веществам, которые могут повредить ДНК, например химиотерапию. Результаты, опубликованные в « Nature Metabolism» от 9 декабря 2019 года, могут привести к новым методам лечения рака, которые не дадут опухолям стать устойчивыми к химиотерапии.
«Митохондрии выступают в качестве первой линии защиты при ощущении стресса ДНК. Митохондрии сообщают остальной части клетки:« Эй, я под атакой, ты лучше защити себя », — говорит Джеральд Шадел, профессор в Молекулярной работе Солка и Лаборатории клеточной биологии и кафедры биомедицинских наук Одри Гейзель.
Большая часть ДНК, которая необходима клетке для функционирования, находится внутри ядра клетки. Она упакована в хромосомы и унаследована от обоих родителей. Но каждый из митохондрий содержит свои собственные маленькие кружки ДНК (называемые митохондриальной ДНК или мтДНК), передаваемые только от матери к ее потомству. И большинство клеток содержат сотни — или даже тысячи — митохондрий.
Лабораторная группа Шаделя ранее показала, что клетки реагируют на неправильно упакованную мтДНК так же, как они реагируют на инвазивный вирус — высвобождая его из митохондрий и запуская иммунный ответ, который усиливает защитные функции клетки.
В новом исследовании Шедел и его коллеги намереваются более подробно изучить, какие молекулярные пути активируются при высвобождении поврежденной мтДНК во внутреннюю часть клетки. Они обосновались на подмножестве генов, известных как интерферон-стимулированные гены, или ISG, которые обычно активируются присутствием вирусов. Но в этом случае команда поняла, что гены — это особая группа ISG, включенная вирусами. И это же подмножество ISGs, как часто обнаруживают, активируется в раковых клетках, которые развили устойчивость к химиотерапии с повреждающими ДНК агентами, такими как доксирубицин.
Чтобы уничтожить рак, доксирубицин нацелен на ядерную ДНК. Но новое исследование показало, что препарат также вызывает повреждение и высвобождение мтДНК, что, в свою очередь, активирует ISG. Эта группа ISG, как выяснила группа учёных, помогает защитить ядерную ДНК от повреждения — и, таким образом, вызывает повышенную устойчивость к химиотерапевтическому препарату. Когда Шадель и его коллеги индуцировали митохондриальный стресс в раковых клетках меланомы, клетки становились более устойчивыми к доксирубицину при выращивании в культуральных чашках у мышей, поскольку более высокие уровни ISG защищали ДНК клетки.
«Возможно, тот факт, что митохондриальная ДНК присутствует в очень многих копиях в каждой клетке и имеет меньше собственных путей восстановления, делает ее очень эффективным датчиком стресса ДНК», — говорит Шедел.
В большинстве случаев, отмечает он, вероятно, хорошо, что мтДНК более подвержена повреждениям — она действует как канарейка в угольной шахте, защищая здоровые клетки. Но в раковых клетках это означает, что доксирубицин — сначала повреждая мтДНК и вызывая молекулярные сигналы тревоги — может быть менее эффективным в повреждении ядерной ДНК раковых клеток.
«Это говорит мне, что если вы можете предотвратить повреждение митохондриальной ДНК или ее высвобождение во время лечения рака, вы можете предотвратить эту форму устойчивости к химиотерапии», — говорит Шадель.
Его группа планирует в будущем изучать, как именно мтДНК повреждается и высвобождается и какие пути репарации ДНК активируются ISG в ядре клетки, чтобы избежать повреждение.
Другими авторами исследования были Чжэн Ву, Кайлаш Мангалхара, Альва Сайнс, Лаура Ньюман, Виктория Триппл и Сьюзан Каеч из Солка; Себастьян Оек, Лижэнь Ву, Цинь Ян, Маркус Бозенберг, Янфэн Лю, Паркер Сулковски и Питер Глейзер из Йельской школы медицины; Филипп Вест из Техасского Медицинского Колледжа A & M; и Сяо-Оу Чжан из Массачусетского медицинского университета.
Работа и участвующие исследователи были поддержаны грантами от Национальных институтов здравоохранения, Техасского института профилактики и исследования рака, Канцелярии помощника министра обороны США по вопросам здравоохранения, Китайской стипендиальной комиссии, Соискателей стипендиатов Salk Excellerators и стипендию Фонда медицинских исследований им. Джорджа Хьюитта.
